What you can do to prevent Alzheimer’s – Lisa Genova

How many people here would like to live to be at least 80 years old? Yeah. I think we all have this hopeful expectation of living into old age. Let’s project out into the future, to your future “you’s,” and let’s imagine that we’re all 85. Now, everyone look at two people. One of you probably has Alzheimer’s disease.

Alright, alright. And maybe you’re thinking, “Well, it won’t be me.” Then, OK. You are a caregiver. So –so in some way, this terrifying disease is likely to affect us all.

Part of the fear around Alzheimer’s stems from the sense that there’s nothing we can do about it. Despite decades of research, we still have no disease-modifying treatment and no cure. So if we’re lucky enough to live long enough, Alzheimer’s appears to be our brain’s destiny.

But maybe it doesn’t have to be. What if I told you we could change these statistics, literally change our brain’s destiny, without relying on a cure or advancements in medicine?

Let’s begin by looking at what we currently understand about the neuroscience of Alzheimer’s. Here’s a picture of two neurons connecting. The point of connection, this space circled in red, is called the synapse. The synapse is where neurotransmitters are released. This is where signals are transmitted, where communication happens. This is where we think, feel, see, hear, desire … and remember. And the synapse is where Alzheimer’s happens.

Let’s zoom in on the synapse and look at a cartoon representation of what’s going on. During the business of communicating information, in addition to releasing neurotransmitters like glutamate into the synapse, neurons also release a small peptide called amyloid beta. Normally, amyloid beta is cleared away metabolized by microglia, the janitor cells of our brains. While the molecular causes of Alzheimer’s are still debated, most neuroscientists believe that the disease begins when amyloid beta begins to accumulate. Too much is released, or not enough is cleared away, and the synapse begins to pile up with amyloid beta. And when this happens, it binds to itself, forming sticky aggregates called amyloid plaques.

How many people here are 40 years old or older? You’re afraid to admit it now. This initial step into the disease, this presence of amyloid plaques accumulating, can already be found in your brains. The only way we could be sure of this would be through a PET scan, because at this point, you are blissfully unaware. You’re not showing any impairments in memory, language, or cognition… yet. We think it takes at least 15 to 20 years of amyloid plaque accumulation before it reaches a tipping point,then triggering a molecular cascade that causes the clinical symptoms of the disease. Prior to the tipping point, your lapses in memory might include things like, “Why did I come in this room?” or “Oh … what’s his name?” or “Where did I put my keys?”

Now, before you all start freaking out again, because I know half of you did at least one of those in the last 24 hours — these are all normal kinds of forgetting. In fact, I would argue that these examples might not even involve your memory, because you didn’t pay attention to where you put your keys in the first place. After the tipping point, the glitches in memory, language and cognition are different. Instead of eventually finding your keys in your coat pocket or on the table by the door, you find them in the refrigerator, or you find them and you think, “What are these for?”

So what happens when amyloid plaques accumulate to this tipping point? Our microglia janitor cells become hyper-activated, releasing chemicals that cause inflammation and cellular damage. We think they might actually start clearing away the synapses themselves. A crucial neural transport protein called “tau” becomes hyperphosphorylated and twists itself into something called “tangles,” which choke off the neurons from the inside. By mid-stage Alzheimer’s, we have massive inflammation and tangles and all-out war at the synapse and cell death.

So if you were a scientist trying to cure this disease, at what point would you ideally want to intervene? Many scientists are betting big on the simplest solution: keep amyloid plaques from reaching that tipping point, which means that drug discovery is largely focused on developing a compound that will prevent, eliminate, or reduce amyloid plaque accumulation. So the cure for Alzheimer’s will likely be a preventative medicine. We’re going to have to take this pill before we reach that tipping point, before the cascade is triggered, before we start leaving our keys in the refrigerator.We think this is why, to date, these kinds of drugs have failed in clinical trials — not because the science wasn’t sound, but because the people in these trials were already symptomatic. It was too late. Think of amyloid plaques as a lit match. At the tipping point, the match sets fire to the forest.Once the forest is ablaze, it doesn’t do any good to blow out the match. You have to blow out the match before the forest catches fire.

Even before scientists sort this out, this information is actually really good news for us, because it turns out that the way we live can influence the accumulation of amyloid plaques. And so there are things we can do to keep us from reaching that tipping point.

Let’s picture your risk of Alzheimer’s as a see-saw scale. We’re going to pile risk factors on one arm,and when that arm hits the floor, you are symptomatic and diagnosed with Alzheimer’s. Let’s imagine you’re 50 years old. You’re not a spring chicken anymore, so you’ve accumulated some amyloid plaques with age. Your scale is tipped a little bit.

Now let’s look at your DNA. We’ve all inherited our genes from our moms and our dads. Some of these genes will increase our risk and some will decrease it. If you’re like Alice in “Still Alice,” you’ve inherited a rare genetic mutation that cranks out amyloid beta, and this alone will tip your scale arm to the ground. But for most of us, the genes we inherit will only tip the arm a bit. For example, APOE4 is a gene variant that increases amyloid, but you can inherit a copy of APOE4 from mom and dad and still never get Alzheimer’s, which means that for most of us, our DNA alone does not determine whether we get Alzheimer’s. So what does? We can’t do anything about getting older or the genes we’ve inherited. So far, we haven’t changed our brain’s destiny.

What about sleep? In slow-wave deep sleep, our glial cells rinse cerebral spinal fluid throughout our brains, clearing away metabolic waste that accumulated in our synapses while we were awake. Deep sleep is like a power cleanse for the brain. But what happens if you shortchange yourself on sleep? Many scientists believe that poor sleep hygiene might actually be a predictor of Alzheimer’s. A single night of sleep deprivation leads to an increase in amyloid beta. And amyloid accumulation has been shown to disrupt sleep, which in turn causes more amyloid to accumulate. And so now we have this positive feedback loop that’s going to accelerate the tipping of that scale.

What else? Cardiovascular health. High blood pressure, diabetes, obesity, smoking, high cholesterol, have all been shown to increase our risk of developing Alzheimer’s. Some autopsy studies have shown that as many as 80 percent of people with Alzheimer’s also had cardiovascular disease. Aerobic exercise has been shown in many studies to decrease amyloid beta in animal models of the disease. So a heart-healthy Mediterranean lifestyle and diet can help to counter the tipping of this scale.

So there are many things we can do to prevent or delay the onset of Alzheimer’s. But let’s say you haven’t done any of them. Let’s say you’re 65; there’s Alzheimer’s in your family, so you’ve likely inherited a gene or two that tips your scale arm a bit; you’ve been burning the candle at both ends for years; you love bacon; and you don’t run unless someone’s chasing you.

Let’s imagine that your amyloid plaques have reached that tipping point. Your scale arm has crashed to the floor. You’ve tripped the cascade, setting fire to the forest, causing inflammation, tangles, and cell death. You should be symptomatic for Alzheimer’s. You should be having trouble finding words and keys and remembering what I said at the beginning of this talk. But you might not be.

There’s one more thing you can do to protect yourself from experiencing the symptoms of Alzheimer’s, even if you have the full-blown disease pathology ablaze in your brain. It has to do with neural plasticity and cognitive reserve. Remember, the experience of having Alzheimer’s is ultimately a result of losing synapses. The average brain has over a hundred trillion synapses, which is fantastic; we’ve got a lot to work with. And this isn’t a static number. We gain and lose synapses all the time, through a process called neural plasticity. Every time we learn something new, we are creating and strengthening new neural connections, new synapses.

In the Nun Study, 678 nuns, all over the age of 75 when the study began, were followed for more than two decades. They were regularly given physical checkups and cognitive tests, and when they died, their brains were all donated for autopsy. In some of these brains, scientists discovered something surprising. Despite the presence of plaques and tangles and brain shrinkage — what appeared to be unquestionable Alzheimer’s — the nuns who had belonged to these brains showed no signs of having the disease while they were alive.

How can this be? We think it’s because these nuns had a high level of cognitive reserve, which is a way of saying that they had more functional synapses. People who have more years of formal education, who have a high degree of literacy, who engage regularly in mentally stimulating activities, all have more cognitive reserve. They have an abundance and a redundancy in neural connections.

So even if they have a disease like Alzheimer’s compromising some of their synapses, they’ve got many extra backup connections, and this buffers them from noticing that anything is amiss.

Let’s imagine a simplified example. Let’s say you only know one thing about a subject. Let’s say it’s about me. You know that Lisa Genova wrote “Still Alice,” and that’s the only thing you know about me. You have that single neural connection, that one synapse. Now imagine you have Alzheimer’s.You have plaques and tangles and inflammation and microglia devouring that synapse. Now when someone asks you, “Hey, who wrote ‘Still Alice?'” you can’t remember, because that synapse is either failing or gone. You’ve forgotten me forever.

But what if you had learned more about me? Let’s say you learned four things about me. Now imagine you have Alzheimer’s, and three of those synapses are damaged or destroyed. You still have a way to detour the wreckage. You can still remember my name. So we can be resilient to the presence of Alzheimer’s pathology through the recruitment of yet-undamaged pathways. And we create these pathways, this cognitive reserve, by learning new things. Ideally, we want these new things to be as rich in meaning as possible, recruiting sight and sound and associations and emotion.

So this really doesn’t mean doing crossword puzzles. You don’t want to simply retrieve information you’ve already learned, because this is like traveling down old, familiar streets, cruising neighborhoods you already know. You want to pave new neural roads. Building an Alzheimer’s-resistant brain means learning to speak Italian, meeting new friends, reading a book, or listening to a great TED Talk.

And if, despite all of this, you are someday diagnosed with Alzheimer’s, there are three lessons I’ve learned from my grandmother and the dozens of people I’ve come to know living with this disease. Diagnosis doesn’t mean you’re dying tomorrow. Keep living. You won’t lose your emotional memory.You’ll still be able to understand love and joy. You might not remember what I said five minutes ago,but you’ll remember how I made you feel. And you are more than what you can remember.

Texto em Português:

Quem aqui gostaria de viver pelo menos até os 80 anos? É isso aí! Acho que todos nós alimentamos a esperança de viver até uma idade avançada. Vamos imaginar o futuro, os futuros “vocês”, e pensar que temos todos 85 anos. Agora, olhem para duas pessoas. Uma delas provavelmente tem o Mal de Alzheimer.

Tá bom, tá bom. E talvez estejam pensando: “Bem, eu é que não sou”. Então, tá. Você é o cuidador. Então…de alguma forma todos nós temos a chance de sermos afetados por essa doença.

Parte do medo ligado ao Alzheimer está na sensação de que não há nada que possamos fazer. Apesar de décadas de pesquisa, ainda não temos tratamento para alterar a doença nem para curá-la. Por isso, se tivermos a sorte de vivermos muito, o Alzheimer parecer ser a sina do nosso cérebro.

Mas talvez não tenha de ser. E se eu disser que podemos mudar essas estatísticas, literalmente mudar a sina do nosso cérebro, sem precisar contar com uma cura ou com avanços da medicina?

Vamos dar uma olhada no que já sabemos sobre a neurociência do Alzheimer. Aqui temos uma imagem de dois neurônios se conectando. O ponto de conexão, esse espaço em vermelho, é a chamada sinapse. A sinapse é onde se liberam os neurotransmissores. É onde os sinais são transmitidos e acontece a comunicação. É onde pensamos, sentimos, vemos, ouvimos, desejamos…e nos lembramos. E é na sinapse que o Alzheimer acontece.

Vamos olhar a sinapse mais de perto e ver, no desenho, o que está acontecendo. Durante o processo de transmitir informação, além de liberarem neurotransmissores como glutamato dentro da sinapse, os neurônios também liberam um pequeno peptídeo chamado beta-amiloide. Normalmente, a beta-amiloide é retirada e metabolizada pela micróglia, o faxineiro de nossas células cerebrais. Enquanto as causas moleculares do Alzheimer ainda são discutidas, a maioria dos neurocientistas acredita que a doença começa quando a beta-amiloide começa a se acumular. Se é liberada em excesso ou retirada insuficientemente, a sinapse começa a acumular beta-amiloide. E, quando isso acontece, elas se agregam, formando depósitos grudentos chamados de placas amiloides.

Quantas pessoas aqui têm 40 anos ou mais? Vocês têm medo de admitir agora. Esse passo inicial da doença, o acúmulo das placas amiloides, já pode ser encontrado no seu cérebro. A única forma de se ter certeza é fazer uma tomografia computadorizada, porque, nessa altura, vocês nem sonham que têm isso. Vocês não apresentam nenhum problema de memória, linguagem ou cognição… ainda. Achamos que o acúmulo da placa amiloide leva de 15 a 20 anos antes de chegar ao ponto crítico,que depois desencadeia uma sequência molecular que causa os sintomas clínicos da doença. Antes do ponto crítico, seus lapsos de memória podem ser coisas do tipo: “O que vim fazer neste quarto?”ou: “Ah… qual é o nome dele?” ou “Onde deixei minhas chaves?”

Bem, antes que fiquem apavorados de novo, pois sei que pelo menos metade de vocês fez algo assim nas últimas 24 horas, esses são esquecimentos normais. Eu chegaria a dizer que esses exemplos talvez nem envolvam a memória, já que provavelmente vocês nem prestaram atenção onde colocaram as chaves. Depois do ponto crítico, as falhas na memória, linguagem e cognição são diferentes. Em vez de acabar encontrando suas chaves no bolso do casaco ou na mesinha perto da porta, vão encontrá-las dentro da geladeira, ou vão encontrá-las e pensar: “Para que serve isso?”

Então, o que acontece quando as placas amiloides chegam a esse ponto crítico? Nossas células faxineiras micróglias são hiperativadas, liberando substâncias químicas que causam inflamação e dano celular. Achamos que elas provavelmente começam a limpar as próprias sinapses. Uma proteína neural crucial chamada “tau” se torna hiperfosforilada e se torce em “emaranhados” que entopem os neurônios de dentro para fora. A meio caminho do Alzheimer, temos enormes inflamações e emaranhados e completa guerra na sinapse e morte celular.

Então, em que ponto um cientista tentando curar essa doença idealmente gostaria de intervir? Muitos cientistas estão apostando alto na solução mais simples: evitar que as placas amiloides atinjam o ponto crítico, o que significa tentar descobrir um remédio com um componente que venha prevenir, eliminar ou reduzir a acumulação da placa amiloide. Assim, é provável que a cura do Alzheimer seja um remédio preventivo. Vamos ter de tomar essa pílula antes de chegarmos ao ponto crítico, antes de o processo ser desencadeado, antes de começarmos a esquecer nossas chaves na geladeira. Achamos que essa é a razão, até hoje, de essas drogas terem falhado em testes clínicos;não porque a ciência não fosse consistente, mas porque as pessoas desses testes já apresentavam sintomas. Já era muito tarde. Pensem nas placas amiloides como um fósforo aceso. Ao chegar a um ponto crítico, o fósforo incendeia a floresta. Uma vez que o fogo se alastre, não adianta mais apagar o fósforo. Temos de apagar o fósforo antes de a floresta pegar fogo.

Mesmo antes de os cientistas acharem uma solução, essa informação é uma ótima notícia para nós, pois nosso estilo de vida pode influenciar no acúmulo das placas amiloides. Assim, há coisas que podemos fazer para evitar chegarmos a esse ponto.

Podemos imaginar nosso risco de Alzheimer como uma balança. Vamos colocar os fatores de risco de um lado e, quando pender para esse lado, vocês serão sintomáticos e diagnosticados com Alzheimer. Vamos imaginar que vocês tenham 50 anos de idade. Já não são mais uns jovenzinhos, assim, já acumularam algumas placas amiloides com a idade. O fiel da balança está pendendo um pouco.

Agora, vamos checar nosso DNA. Todos herdamos genes dos nossos pais. Alguns desses genes vão aumentar nosso risco, e alguns vão diminuí-lo. Se forem como a Alice de “Para Sempre Alice”, vocês herdaram uma mutação genética rara que aumenta a beta-amiloide, e isso por si só vai desequilibrar a balança. Mas, para a maioria de nós, os genes herdados vão pesar só um pouco. Por exemplo, a APOE4 é uma variante genética que aumenta a amiloide, mas podemos herdar uma cópia da APOE4 da mãe e do pai e, mesmo assim, nunca ter Alzheimer, o que significa que, para a maioria de nós, o nosso DNA sozinho não determina se vamos ter Alzheimer. Mas então o que determina? Não podemos fazer nada sobre o envelhecimento ou os genes que herdamos. Até agora não conseguimos mudar a sina de nosso cérebro.

E o sono? Num sono lento profundo, nossas células gliais lavam o líquido cefalorraquidiano pelo nosso cérebro, limpando todo o lixo metabólico acumulado nas sinapses enquanto estamos acordados. O sono profundo atua como uma poderosa faxina no cérebro. Mas o que acontece se dormimos pouco? Muitos cientistas acreditam que pouco sono pode na verdade ser um preditivo do Alzheimer. Uma simples noite em claro leva a um aumento da beta-amiloide. Constatou-se que o acúmulo de amiloide atrapalha o sono, o que, por sua vez, causa o acúmulo da amiloide. Então agora temos esse ciclo de feedback positivo que vai acelerar o desequilíbrio da balança.

Mas o que mais? A saúde cardiovascular. Pressão arterial alta, diabete, obesidade, fumo e colesterol alto podem aumentar nosso risco de desenvolver Alzheimer. Alguns estudos de autópsia mostraram que 80% das pessoas com Alzheimer também tiveram doença cardiovascular. Muitos estudos mostram que exercícios aeróbicos diminuem a beta-amiloide em modelos animais de doença. Assim, uma vida cardíaca e uma dieta mediterrânea saudáveis podem ajudar a compensar o desequilíbrio dessa balança.

Então, há muitas coisas que podemos fazer para prevenir ou atrasar o início do Alzheimer. Mas digamos que não tenham feito nada disso. Digamos que tenham 65 anos; há casos de Alzheimer na família, indicando uma herança genética que faz a balança pender um pouco; vocês levaram uma vida desregrada por anos; adoram bacon; e não correm, a não ser que estejam fugindo de alguém.

Digamos que suas placas amiloides tenham chegado a esse ponto crítico. Um dos lados da balança encostou no chão. O processo foi deflagrado, incendiando a floresta, causando inflamação, emaranhados e morte de células. Vocês já deviam ter sintomas do Alzheimer. Deviam ter problemas para encontrar palavras e chaves e se lembrarem do que eu disse no começo desta palestra. Mas talvez não tenham.

Há mais uma coisa que podem fazer para se proteger contra os sintomas do Alzheimer, mesmo se a doença já tiver se instalado completamente no seu cérebro. Isso tem a ver com a plasticidade neural e sua reserva cognitiva. Lembrem-se, a experiência de ter Alzheimer é, em última instância, o resultado da perda de sinapses. O cérebro mediano tem mais de 100 trilhões de sinapses, o que é fantástico; temos uma boa margem para trabalhar. E esse não é um número imutável. Ganhamos e perdemos sinapses o tempo todo através de um processo chamado plasticidade neural. Toda vez que aprendemos algo novo, estamos criando e fortalecendo novas conexões neurais, novas sinapses.

No “Estudo das Freiras”, 678 freiras, todas com mais de 75 anos quando o estudo começou, foram acompanhadas por mais de duas décadas. Elas foram submetidas a check-ups e a testes cognitivos periódicos e, quando morreram, seus cérebros foram doados para a medicina. Em alguns desses cérebros, os cientistas descobriram algo surpreendente. Apesar da presença de placas e emaranhados e do encolhimento do cérebro, o que com certeza parecia ser Alzheimer, os cérebros daquelas freiras não apresentaram sinais da doença enquanto estavam vivas.

Como isso foi possível? Achamos que foi porque tais freiras tinham um alto nível de reserva cognitiva, que é uma forma de dizer que elas tinham mais sinapses funcionais. Pessoas com um número maior de anos de educação formal, que têm um alto grau de letramento, que participam regularmente de atividades mentalmente estimulantes, todas têm uma reserva cognitiva maior. Elas têm conexões neurais de sobra. Assim, mesmo que venham a ter uma doença como o Alzheimer comprometendo algumas de suas sinapses, elas têm muitas conexões extras como reserva, e isso as protege de parecer que algo esteja errado.

Vamos imaginar um exemplo simples. Digamos que vocês saibam uma coisa sobre um objeto. Digamos que seja sobre mim. Sabem que Lisa Genova escreveu “Para Sempre Alice”, e talvez seja a única coisa que saibam sobre mim. Vocês possuem uma única conexão neural, uma única sinapse. Agora, imaginem que tenham Alzheimer. Vocês têm placas, emaranhados, inflamação e micróglia devorando aquela sinapse. Bem, quando lhes perguntarem: “Ei, quem escreveu ‘Para Sempre Alice’?” vocês não vão se lembrar, porque ou aquela sinapse está falhando ou não existe mais. Vocês me esqueceram para sempre.

Mas e se vocês aprenderam mais sobre mim? Digamos que saibam quatro coisas sobre mim. Agora imaginem que tenham Alzheimer, e três dessas sinapses estejam estragadas ou destruídas. Vocês ainda têm como reverter o dano. Ainda podem se lembrar do meu nome. Assim, podemos ser resilientes em face da patologia do Alzheimer através do uso de caminhos ainda intactos. E criamos esses caminhos, essa reserva cognitiva, aprendendo coisas novas. O ideal é que essas coisas novas sejam o mais significativas possível, e incluam visão e som, associações e emoção.

Então, isso não significa apenas fazer palavras cruzadas. Não queiram recuperar apenas informação que já possuem, pois isso é como viajar por estradas velhas e conhecidas, passear por lugares conhecidos. Vocês têm de pavimentar novas estradas neurais. Construir um cérebro resistente ao Alzheimer significa aprender a falar italiano, fazer novos amigos, ler um livro ou ouvir uma maravilhosa palestra TED.

Mas se, apesar de tudo isso, um dia forem diagnosticados com Alzheimer, há três lições que aprendi com minha avó e as dezenas de pessoas que conheci com essa doença. O diagnóstico não significa que a pessoa vá morrer no dia seguinte. Continuem a viver. Vocês não vão perder sua memória emocional. Ainda vão ser capazes de entender o amor e a alegria. Talvez não se lembrem do que falei há cinco minutos, mas vão se lembrar de como fiz vocês se sentirem. E nós somos mais do que conseguimos nos lembrar.

Obrigada.